Ma f: Электронные сервисы ПФР

c-Maf регулируются на транскрипционном, посттранскрипционном, а также посттрансляционном уровнях. Факторы транскрипции и РНК-опосредованное молчание контролируют количество транскриптов Maf, в то время как фосфорилирование и SUMOylation изменяют активность, субклеточную локализацию и период полужизни белка.

В Т-клетках антигенные стимулы, которые модулируют стабильность мРНК, кодирующей Maf и / или белка c-Maf, также могут индуцировать экспрессию активаторов транскрипции или могут взаимодействовать с независимыми транскрипционными стимулами, такими как цитокиновые факторы STAT. для индукции транскрипции c-Maf.Избирательное использование этих путей различными стимулами и в разных популяциях клеток обеспечивает возможность адаптации экспрессии c-Maf к различным обстоятельствам.

Регламент транскрипции

В Т-клетках стимуляция TCR индуцирует транскрипцию гена Maf . Однако для поддержания экспрессии Maf требуются различные дополнительные стимулы, такие как костимулирующие сигналы (33) или присутствие цитокинов, включая IL-4 (34), IL-6 (35), TGF-β ( 36) и Ил-27 (37) (рисунок 2).

Рисунок 2 . Роль c-Maf в различных подтипах Т-клеток. Показаны уровень экспрессии c-Maf, сигналы, регулирующие его экспрессию, партнеры генов-мишеней c-Maf и c-Maf в каждом указанном подтипе Т-клеток.

Наивысшие уровни транскриптов Maf могут быть обнаружены в клетках Th27 и Tfh. Во время поляризации клеток Th27 и TGF-β, и IL-6 необходимы для максимальной индукции c-Maf, который, в свою очередь, зависит от фосфорилирования STAT3, но не от активации STAT1 или STAT6 (35, 36, 38, 39).Более того, после стимуляции IL-6, STAT3 связывается с промоторной областью Maf в Т-лимфоцитах CD4 и трансактивирует Maf в анализе репортерного гена люциферазы (35), тем самым позиционируя STAT3 как важный фактор транскрипции STAT для c-Maf. экспрессия в Т-клетках.

зависит от сигнального пути IL-4 / STAT6 во время дифференцировки клеток Th3, поскольку эктопическая экспрессия активированного STAT6 в клетках Th2 способствует экспрессии c-Maf, наряду с Th3-специфическими цитокинами и экспрессией GATA3 (34 ).Однако введение GATA3 в STAT6-дефицитные Т-клетки восстанавливает экспрессию c-Maf, что предполагает косвенную роль STAT6 в индукции c-Maf во время дифференцировки Th3 (40). Следует отметить, что сигнальный путь IL-6 / STAT3 является центральным для экспрессии c-Maf во время развития клеток Th3 (35, 41). В частности, клетки Th3 экспрессируют активированные формы STAT3 ниже сигнального пути STAT6. Удаление STAT3 в развивающихся клетках Th3 не препятствует экспрессии GATA3 и IL-4, но выборочно снижает экспрессию c-Maf (41).Этот путь передачи сигналов STAT6-to-STAT3, таким образом, примиряет предыдущие противоречивые результаты относительно роли STAT6 в индукции c-Maf и, кроме того, поддерживает косвенную роль STAT6 в экспрессии c-Maf.

Индуцибельный костимулятор (ICOS), экспрессируемый активированными Т-клетками, способствует экспрессии c-Maf в мышиных Th3-клетках, а также в мышиных и человеческих Th27-клетках, хотя молекулярные механизмы, выходящие за рамки этой индукции, все еще плохо определены (33, 42–44).

IL-27, член гетеродимерного семейства IL-12 / IL-23 цитокинов, продуцируемых APC, также является мощным индуктором c-Maf во время дифференцировки клеток Tr1 (45).Интересно, что сигналы IL-27 через STAT1 / STAT3, как было показано, регулируют экспрессию ICOS, тем самым активируя два независимых пути, которые могут активировать c-Maf.

Простагландин E2 (PGE2), провоспалительный липидный медиатор, изобилующий в очагах воспаления, недавно было показано, что он ингибирует экспрессию c-Maf в развивающихся клетках Tr1 (46). PGE2 не влиял на активацию STAT1 / 3, а его ингибирующий эффект опосредовался рецептором простагландина EP4 и передачей сигналов цАМФ (46).

Экспрессия c-Maf-специфической межгенной длинной некодирующей РНК, называемой linc-MAF-4, в клетках Th2 ингибирует транскрипцию Maf за счет рекрутирования и активации комплексов, модифицирующих хроматин, включая PCR2-ассоциированную гистон-метилтрансферазу, энхансер гомолога 2 цесте (EZh3) и лизин-специфическая гистон-деметилаза 1A (LSD1) (47).Повышающая регуляция linc-MAF-4 в человеческих CD4 T-клетках непосредственно участвует в понижающей регуляции экспрессии Maf и коррелирует с энцефалитогенной дифференцировкой Th-клеток и ежегодной частотой рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом (48).

Посттранскрипционный Регламент

c-Maf строго регулируется небольшими некодирующими микроРНК (miRNA). В частности, Maf содержит филогенетически консервативные семенные совпадения miR-155 в его 3′-UTR. Эксперименты с люциферазным репортером подтвердили, что 3′-UTR c-Maf является прямой мишенью для miR-155 (49).MiR-155 сильно экспрессируется в активированных Т-клетках, и генетическая недействительность miR-155 привела к увеличению уровней c-Maf в линиях Т-клеток, таким образом позиционируя miR-155 в качестве основного регулятора экспрессии c-Maf in vivo (49 ). Роль miR-155 в подавлении экспрессии c-Maf была в дальнейшем распространена на клетки микроглии во время ответа на ишемию ЦНС (50). c-Maf также нацелен на miR-143 и miR-365 в макрофагах (51) и на miR-1290 в карциномах гортани (52). Однако об экспрессии этих miRNA в Т-лимфоцитах еще не сообщалось.

Посттрансляционный контроль биологической активности c-Maf

После активации TCR CARMA1-зависимая активация комплекса IKK приводит к фосфорилированию N-концевой части c-Maf, что необходимо для ядерной транслокации и связывания с промотором генов-мишеней (53). В частности, специфическая для Т-клеток недостаточность либо CARMA1, либо его субстрата IKKβ сильно снижает активность связывания ДНК c-Maf, не влияя на численность c-Maf. Эта IKK-опосредованная активация c-Maf не зависит от активации NF-kB (53).Потеря передачи сигналов CARMA1 / IKK приводит только к частичному снижению фосфорилирования c-Maf, подтверждая, что c-Maf может фосфорилироваться множеством киназ. c-Maf фосфорилируется киназой 3β гликогенсинтазы Ser / Thr (GSK3) в линиях клеток множественной миеломы человека и в хрусталике, что приводит к стабилизации белка (54, 55). Однако трудно оценить, играет ли GSK3 аналогичную роль в Т-клетках, поскольку ингибирование GSK3 увеличивает экспрессию c-Maf в этом контексте (56).

Фосфорилирование тирозина c-Maf также имеет решающее значение для его рекрутирования на промоторы IL-4 и IL-21 и для оптимальной продукции цитокинов.Было показано, что фосфорилирование c-Maf по остаткам тирозина положительно и отрицательно регулируется тирозинкиназой TEC и тирозинфосфатазой PTPN22 соответственно (57).

SUMOylation c-Maf по остатку лизина 33 снижает его способность связывать промотор Il4 и снижает трансактивирующую активность c-Maf в анализе репортерной люциферазы (58, 59). Кроме того, недавний отчет показал, что SUMOylation c-Maf отрицательно коррелирует с экспрессией Il21 в CD4 T-клетках от диабетогенных мышей NOD (60).Кроме того, трансгенная экспрессия SUMO-дефектного c-Maf избирательно ингибировала рекрутирование Daxx / HDAC2 на промотор Il21 и усиливала ацетилирование гистонов, опосредованное CREB-связывающим белком (CBP) и p300. Таким образом, статус SUMOylation c-Maf оказывает более сильное регулирующее влияние на IL-21, чем уровень экспрессии c-Maf, посредством регуляции эпигенетических механизмов (60).

Роль c-Maf IN T-хелперных клеток

Регуляция секреции IL-10 в множественных субпопуляциях Т-клеток

Множественные роли были приписаны c-Maf в отдельных подмножествах Т-клеток (Рис. 2), выявляя контекстно-зависимые эффекты этого фактора транскрипции.Однако c-Maf положительно регулирует экспрессию Il10 практически во всех иммунных клетках, включая Т-клетки, В-клетки, макрофаги и дендритные клетки (36, 37, 61–64), что указывает на общую регуляторную функцию, выходящую за рамки отдельных субнаборов Т-клеток — конкретные роли.

IL-10 является важным противовоспалительным цитокином, который играет важную роль в качестве негативного регулятора иммунных ответов на чужеродные или аутоантигены и предотвращает чрезмерное воспаление во время инфекции [обзор в (65–67)].

Изучение роли c-Maf в трех различных моделях болезней, каждая из которых характеризуется преобладающей активностью различных субпопуляций Т-хелперов [малярия — клетки Th2; аллергия на клеща домашней пыли — клетки Th3; экспериментальный аутоиммунный энцефалит (EAE) — клетки Th27], Gabryšová et al. недавно сообщили, что экспрессия Il10 была значительно ниже в отсутствие c-Maf в Т-хелперных клетках при всех трех заболеваниях (67). Объединенные доказательства открытого хроматина (анализ ATAC-seq), совпадающего со связыванием c-Maf с локусом Il10 (анализ ChIP-seq), подтвердили, что c-Maf является прямым положительным регулятором Il10 in vivo в отдельных Th-клетках. подмножества (67).

c-Maf связывается с консенсусными мотивами MARE в промоторе Il10 (36, 37). Хотя c-Maf может до некоторой степени трансактивировать Il10 , одного c-Maf недостаточно для индукции оптимальной экспрессии Il10 в Т-клетках (36, 37). Устойчивая экспрессия IL-10 требует взаимодействия с дополнительными регуляторами транскрипции, которые варьируются в зависимости от субпопуляций Т-клеток. c-Maf взаимодействует с арилуглеводородным рецептором (AhR), чтобы индуцировать IL-10 в регуляторных клетках 1 типа (Tr1) (37).Экспрессия AhR в основном управляется TGF-β (68) и не экспрессируется в клетках Th2, в которых тонкая настройка экспрессии IL-10 в основном зависит от взаимодействия c-Maf с Blimp-1 (64). Экспрессия IL-10 в клетках Th3 зависит от факторов транскрипции STAT6, GATA3 и IRF4 (69, 70), но вопрос о том, взаимодействуют ли эти факторы напрямую с c-Maf, требует дальнейшего изучения.

Таким образом, активность c-Maf на энхансере Il10 может зависеть не только от доступности его мотива, но также от природы других факторов транскрипции, которые совместно связываются с этим энхансером.Другими словами, экспрессия Il10 в Th-клетках зависит от нескольких транскрипционных программ, которые вместе с c-Maf способны интегрировать различные сигналы из окружающей среды для тонкой настройки этого критического иммуносупрессивного цитокина.

В дополнение к прямой положительной регуляции транскрипции экспрессии Il10 , c-Maf также обеспечивает общий механизм отрицательной регуляции передачи сигналов IL-2 in vivo в моделях ответов Th2, Th3 и Th27 (67).

Однако, хотя c-Maf использует общие механизмы регуляции генов в различных подмножествах клеток, чистый результат дефицита c-Maf различен для каждого типа клеток, что указывает на то, что c-Maf оказывает контекстно-зависимое влияние на иммунный ответ, сверх его эффектов на передачу сигналов IL-10 и IL-2.

Контекстно-зависимые эффекты c-Maf на функцию подмножества Th-клеток

Клетки Th2 / Th3

Перекрестная регуляция между клетками Th2 и Th3 частично опосредуется факторами транскрипции, которые они экспрессируют.c-Maf был впервые описан как Th3-специфический ген, который индуцирует транскрипцию гена Il4 посредством прямого связывания с локусом Il4 , но не с локусом Il5 или Il13 (71). Факторы транскрипции GATA3, STAT6 и NFAT могут взаимодействовать с c-Maf, чтобы регулировать экспрессию IL-4 в клетках Th3 (72–74). Более того, сверхэкспрессия c-Maf искажает иммунный ответ в сторону ответа Th3 (75).

Хотя эти пионерские исследования пришли к выводу о роли c-Maf в отношении pro-Th3, нормальные уровни IL-13 и IgE наблюдались у мышей с дефицитом c-Maf (72).В отличие от про-Th3-эффекта c-Maf на иммунный ответ, в модели аллергии HDM наблюдалось усиление патологии легких Th3, связанной с более высоким количеством эозинофилов в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа, несмотря на снижение экспрессии Il4 в T- клеточно-специфические мыши с дефицитом c-Maf (67). Следует отметить, что клетки, продуцирующие как IL-4, так и IL-10, но не клетки IL-4 ⁺ IL-10 ^— Th, были потеряны в этой модели аллергии в соответствии с увеличением патологии. Таким образом, хотя c-Maf может активировать промотор Il4 , его суммарный эффект на воспалительный ответ Th3 в основном является ингибирующим.

В отличие от данных, полученных на наивных Th-клетках, эктопическая экспрессия c-Maf в зрелых Th2-клетках не наделяла их способностью продуцировать IL-4, но снижала продукцию IFN-γ (75). В недавнем исследовании хронически активированные клетки Th2, которые культивировали с продуцирующими IL-4 клетками Th3, повышают экспрессию Maf (76). Было показано, что эти клетки подавляют экспрессию Ifng и экспрессируют пониженную способность энцефалитогенных клеток Th2 in vivo , несмотря на нормальную экспрессию T-bet.Блокада передачи сигналов IL-4R ингибировала экспрессию c-Maf в клетках Th2, предполагая, что c-Maf может действовать ниже передачи сигналов IL-4R, подавляя продукцию IFN-γ в хронически активированных клетках Th2 (76). Таким образом, управляемая IL-4 экспрессия c-Maf в клетках Th2 способствует программе регуляции транскрипции, ослабляя их патогенный иммунный ответ за счет изменения профиля цитокинов.

В модели малярии истощение c-Maf привело к более выраженной патологии острой фазы, связанной с повышенной экспрессией Tbx21 и продукцией IFN-γ (67).Это предполагает более широкую роль c-Maf, то есть подавление экспрессии основного фактора транскрипции T-bet, в этом экспериментальном контексте. Однако на модели малярии не наблюдалось прямого связывания c-Maf с локусом Tbx21 , что указывает на то, что c-Maf может регулировать экспрессию Tbx21 посредством косвенных механизмов. Gabryšová et al. показали, что хроматиновый ландшафт клеток Th2 ремоделируется c-Maf. Они идентифицировали сильное обогащение сайта связывания транскрипционного фактора Runx в ремоделированных локусах и далее наблюдали повышенную экспрессию Runx в c-Maf-дефицитных клетках Th2.Учитывая сообщенные эффекты факторов Runx на продукцию IFN-γ (77), возникает соблазн постулировать, что c-Maf подавляет дифференцировку клеток Th2, по крайней мере, частично за счет репрессии экспрессии Runx. Тем не менее, функциональная проверка этого контроля c-Maf / Runx над патологией Th2 все еще требует экспериментального тестирования.

Эти опосредованные c-Maf изменения в ландшафте хроматина не наблюдались в контексте патологий клеток Th3 или Th27, снова показывая, что роль c-Maf широко варьируется в зависимости от типа Т-хелперных клеток.

Фолликулярные Т-клетки-помощники

Фолликулярные хелперные Т-клетки (Tfh) являются ключевыми регуляторами Т-клеточно-зависимого длительного гуморального иммунитета (78). Клетки Tfh экспрессируют BCL6, репрессор транскрипции, рассматриваемый как критический главный регулятор развития клеток Tfh in vivo (79, 80), а также являются основным источником IL-21, цитокина, необходимого для рекомбинации с переключением класса IgG, и антител. созревание аффинности (81).

Используя ретровирусную эктопическую экспрессию c-Maf или BCL6 в in vitro -полученных человеческих клетках Tfh, Kroenke et al.впервые сообщили, что c-Maf и BCL6 регулируют различные особенности функций клеток Tfh, при этом BCL6 необходим для развития клеток Tfh, а c-Maf для стимуляции секреции IL-21 (82). Однако недавние данные показали, что c-Maf экспрессируется на ранних этапах дифференцировки клеток Tfh и является критическим для развития клеток Tfh in vivo (83). Это согласуется с открытием, что дифференцировка клеток Tfh сильно зависит от передачи сигналов ICOSL / ICOS и IL-6 / STAT3, двух путей, которые, как известно, индуцируют экспрессию c-Maf (35, 84-86).

Относительные роли c-Maf, BCL6 и др. Транскрипционных факторов в инициации и поддержании клеток Tfh все еще плохо определены. Поскольку c-Maf-связанные гены в клетках Tfh практически не коррелируют с генами, связанными с BCL6 или Ascl2 (87, 88), возникает соблазн предположить, что для достижения полной судьбы клеток Tfh посредством оркестрации необходимо сотрудничество между c-Maf и BCL6 / Ascl2. различных наборов генов. Хотя c-Maf не регулирует транскрипцию Bcl6 , дефект в экспрессии BCL6 в CD4 T-клетках наблюдался в отсутствие c-Maf, что позволяет предположить, что c-Maf может вносить вклад в экспрессию BCL6 в развивающихся клетках Tfh (83).

Помимо своей роли в развитии клеток Tfh, c-Maf также необходим для адекватной продукции IL-4 и IL-21 посредством трансактивации промоторов Il4 и Il21 (82, 89, 90). В частности, Sahoo et al. сообщили, что c-Maf способствует секреции IL-4 в клетках Tfh как за счет прямого связывания с областью CNS2 в локусе Il4 , так и за счет индукции IRF4, тем самым раскрывая особую роль c-Maf в секреции IL-4 между Th3 и Подмножества клеток tfh (90).

Клетки Th27

c-Maf высоко экспрессируется в клетках Th27 и влияет на несколько важных аспектов их дифференцировки и функции (33, 36, 39, 61, 64, 67, 91) (Рисунок 3).Он физически связывается с фактором транскрипции Sox5, и вместе они связывают и активируют промотор Rorc в обычных CD4 Т-клетках. Таким образом, взаимодействие Maf-Sox5 контролирует развитие Th27 посредством индукции RORγt в качестве нижестоящих мишеней STAT3 (92). c-Maf также положительно регулирует определенные локусы в клетках Th27, включая несколько генов, известных для контроля воспаления (например, Il9, Lif , Il10 ) (33, 37, 82, 89). c-Maf связывает промотор Il21 , индуцируя продукцию IL-21, который впоследствии поддерживает экспансию Th27 (83) и стабилизацию за счет экспрессии IL-23R (33).Некоторые данные также предполагают, что секреция IL-21, индуцированная c-Maf, может запускать петлю положительной обратной связи, активируя STAT3, тем самым дополнительно стимулируя c-Maf и приводя к развитию клеток памяти Th27 (93). Sato et al. предположили, что c-Maf может также напрямую трансактивировать ген Il23r , который содержит MARE-подобную последовательность (93). Тем не менее, соотношение между IL-23R и с-Maf по-прежнему спорным, так как недавно было сообщено, что с-Maf подавляет IL23R выражение в подмножестве памяти Th27 клетки (91).Было показано, что c-Maf действует как репрессор Il2 в CD4 T-клетках, что косвенно означает усиление дифференцировки Th27 в моделях EAE. Действительно, специфический для Т-клеток дефицит c-Maf привел к улучшению заболевания за счет увеличения продукции IL-2 и снижения дифференцировки Th27 (67).

Рисунок 3 . c-Maf регулирует про / противовоспалительные свойства клеток Th27. Под контролем STAT3 уровень c-Maf в клетках Th27 приводит к дифференциальной экспрессии провоспалительных генов ( Ilr1, Tnfa, Ifng ,…) и иммунорегуляторных генов ( Il10, Ctla4, Pdcd1 ,…) в Клетки Th27.

c-Maf также действует как глобальный негативный регулятор генов, связанных с функцией Th27. Это было продемонстрировано исчерпывающим исследованием регуляторной сети для спецификации клеток Th27, где c-Maf ослабляет экспрессию провоспалительных локусов (например, Rora, Runx1, Il1r1, Ccr6, Tnf ) и репрессирующих генов, принадлежащих к регулируемым путям. другими основными факторами транскрипции. c-Maf подавляет продукцию IL-22, но не продукцию IL-17A, TGF-β-зависимым образом. Он связывается с промотором Il22 и блокирует положительные транскрипционные эффекты других факторов транскрипции Th27 на локус Il22 , включая RORγt и BATF (39).

Важно отметить, что c-Maf поддерживает толерантность за счет регуляции IL-10, как описано выше. В клетках Th27 c-Maf регулирует баланс между дифференцировкой в ​​сторону воспалительных или противовоспалительных клеток Th27 (91). c-Maf контролирует этот баланс путем связывания с энхансерами или предполагаемыми энхансерами, уже доступными в общем ландшафте клеток Th27, но не посредством прямого связывания с промоторами (91). Он способствует иммунорегулирующей программе ( Il10, Ctla4 ), репрессируя провоспалительные ассоциированные гены ( Ifng, Il22, Il12rb2 ) (91).Интересно, что c-Maf также способствует экспрессии генов, связанных с нахождением в ткани клеток памяти Th27, таких как Ccr9 и Cxcr6 (91).

Сигналы окружающей среды, управляющие переходом между воспалительными и противовоспалительными клетками Th7, все еще четко не установлены. Присутствие воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, способствует воспалительному состоянию, как описано у Aschenbrenner et al. (91), не влияя напрямую на уровень c-Maf в клетке.Уровни цитокинов, активирующих STAT3, таких как IL-6, IL-27 или IL-10, могут иметь противоположный эффект и подталкивать клетки Th27 к более противовоспалительному фенотипу за счет индукции c-Maf (36, 91). В целом c-Maf играет критическую роль в дифференцировке и функционировании Th27, уравновешивая воспалительные свойства этих клеток, и тем самым он играет решающую роль в регуляции толерантности / воспаления.

Регуляторные Т-клетки (Treg) и толерантность кишечника

Регуляторные клетки типа 1 (Tr1) возникли как важная субпопуляция Т-клеток с сильными иммуносупрессивными свойствами, но которые не экспрессируют главный фактор транскрипции Forkhead box 3 (Foxp3), в отличие от регуляторных Т-клеток (Tregs).Защитная роль клеток Tr1 была показана во многих контекстах, таких как аутоиммунитет, колит, реакция «трансплантат против хозяина» и воспаление тканей (94). Противовоспалительное действие клеток Tr1 в основном зависит от их способности продуцировать большое количество IL-10. Известно, что цитокин IL-27 способствует размножению и дифференцировке клеток Tr1 за счет индукции фактора транскрипции c-Maf и костимулирующего рецептора ICOS. В этих клетках c-Maf физически взаимодействует с AhR для трансактивации промоторов Il10 и Il21 (37, 45, 95).Следует отметить, что экспрессия IL-21 дополнительно поддерживает экспрессию c-Maf в клетках Tr1 в виде петли прямой связи, тем самым подчеркивая главную роль c-Maf как в индукции, так и в стабилизации судьбы клеток Tr1 (37 , 95).

В Foxp3 ⁺ Tregs c-Maf экспрессируется на разных уровнях. Доля клеток c-Maf ⁺ , обнаруженных в Tregs, зависит от исследуемого органа. В тимусе, селезенке, мезентериальных лимфатических узлах или легких 5-40% Treg Foxp3 ⁺ экспрессируют c-Maf.Поразительно, но большая часть, от 60 до 80%, Foxp3 ⁺ Tregs экспрессирует c-Maf в кишечнике (38, 96–99). В лимфоидных органах экспрессия c-Maf ограничена эффекторными Treg (eTreg), которые экспрессируют высокие уровни CD44 и низкие уровни CD62L (96, 98, 99). Экспрессия c-Maf также индуцируется при стимуляции наивных Treg in vitro антителами против CD3 и CD28 (96).

Популяции различных Treg принимают специализированные фенотипы путем совместной экспрессии Foxp3 и определяющих клонов факторов транскрипции в ответ на сигналы, управляемые тканью или воспалением (100).В частности, RORγt ⁺ Tregs представляют собой подмножество Treg, которое развивается в кишечной ткани наивных мышей в ответ на сигналы, исходящие от сложной микробиоты. Было показано, что эта подгруппа периферически индуцированных Treg эффективно защищает от кишечной иммунопатологии на различных моделях колита (101, 102) и опосредует иммунологическую толерантность к кишечному патобионту Helicobacter hepaticus (38). RORγt ⁺ Tregs экспрессируют высокие уровни c-Maf и генетическое устранение c-Maf ведет к серьезным дефектам в развитии этой субпопуляции (38, 96–99).

Многочисленные исследования, опубликованные за последние пару лет, подчеркнули критическую роль c-Maf в регуляции гомеостаза кишечника. Как упоминалось выше, c-Maf способствует продукции IL-10 в различных подмножествах Т-клеток. Используя мышей-репортеров IL-10, Neumann et al. недавно показали, что продукция IL-10 с помощью Tregs строго связана с c-Maf, экспрессирующими Treg (96). IL-10 критически участвует в регуляции гомеостаза кишечника, так как его полная недействительность (103) или специфическая инактивация Т-клеток (104-107) привели к развитию сильного колита у мышей.Следовательно, регуляция IL-10 лежит в основе ключевого аспекта контроля c-Maf над гомеостазом кишечника. Интересно, что c-Maf регулирует развитие Tregs RORγt ⁺ , которые являются основным источником IL-10 в этом органе (38, 97). Таким образом, c-Maf может контролировать продукцию IL-10 в кишечнике как напрямую, посредством регуляции транскрипции гена Il10 , так и косвенно, через дифференцировку субнабора Treg, продуцирующего высокий уровень IL-10.

Генетическое удаление c-Maf также нарушает дифференцировку фолликулярных регуляторных Т-клеток (Tfr) в пейеровских бляшках (98).Клетки Tfr коэкспрессируют маркеры Tfh (CXCR5, PD-1, Bcl6) и Treg (Foxp3, CTLA4) и представляют собой подгруппу регуляторных Т-клеток, которые контролируют активность клеток Tfh. В кишечнике клетки Tfr способствуют разнообразию микробиоты за счет регуляции сродства симбиотических бактерий к IgA (108). Однако функциональные последствия дефицита клеток Tfr в гомеостазе кишечника мышей, несущих c-Maf-дефицитные Tregs, требуют дальнейшего изучения.

Хотя контроль, осуществляемый c-Maf в гомеостазе кишечника, был четко установлен различными группами, степень воспаления, вызванного дефицитом c-Maf, сильно варьировалась в отдельных исследованиях.Xu et al. сообщили, что инактивация c-Maf в Tregs (Maf ^ΔTreg ) вызвала колит с появлением выпадения прямой кишки у трети мышей (38). Этот фенотип наблюдался после заражения животных патобионтом Helicobacter hepaticus , но был гораздо более редок в отсутствие инфекции. На той же мышиной модели не развился спонтанный колит, а в других исследованиях, в которых патобионт не использовался, были обнаружены только легкие признаки инфильтрации иммунных клеток и разрушения ткани толстой кишки (96, 97).Удивительно, но мыши Maf ^ΔTreg были защищены даже от острого DSS-индуцированного колита за счет повышенной продукции IL-17 и IL-22 (96). Наконец, инактивация c-Maf во всех компартментах Т-клеток (Maf ^ΔT ) привела к спонтанному сильному началу колита (97).

Эта градация развития колита может быть связана с небольшими различиями в составе микробиоты мышей, выращенных в разных помещениях для животных, и с градиентом воспаления, вызванным присутствием или отсутствием определенных патобионтов.Но это также может отражать роль c-Maf во множестве подтипов Т-клеток в кишечнике (рис. 4).

Рисунок 4 . Экспрессия c-Maf в Т-клетках регулирует толерантность / чувствительность к микробиоте в кишечнике. Экспрессия c-Maf в регуляторных Т-клетках (Foxp3 ⁺ RORγt ^— или Foxp3 ⁺ RORγt ⁺ ), а также в клетках Th27 (RORγt ⁺ Foxp3 ^—) регулирует уровень экспрессии IL. -10 в толстой кишке и играет центральную роль в регуляции толерантности к кишечной микробиоте.

Отсутствие Treg RORγt ⁺ в кишечнике мышей Maf ^ΔTreg сильно снижает порог развития колита. Однако, в отличие от мышей Maf ^ΔTreg , у мышей RORγt ^ΔTreg не развивается спонтанный колит, что позволяет предположить, что c-Maf играет более существенную роль, чем RORγt, в функции кишечных Treg. Транскрипты Il10 все еще обнаруживаются в толстой кишке мышей Maf ^ΔTreg (97) и Imbratta et al. недавно сообщили, что клетки Th27 из толстой кишки экспрессируют высокие уровни c-Maf и могут продуцировать IL-10.У мышей Maf ^{Δ T} этот дополнительный источник IL-10 теряется, и порог развития колита дополнительно снижается. Этот фенотип теряется при лечении животных антибиотиками, что еще раз подтверждает, что микробиота играет критическую роль в развитии колита, вероятно, за счет индукции c-Maf и развития RORγt ⁺ Tregs в толстой кишке (97). . Таким образом, мы можем предположить, что присутствие микробиоты вызывает уровень воспаления, который запускает экспрессию c-Maf как в кишечных Treg, так и в клетках Th27.c-Maf уравновешивает это воспаление и способствует устойчивости к патобионтам за счет продукции IL-10 и / или развития Tregs RORγt ⁺ (рис. 4).

инактивация c-Maf сильно нарушает продукцию IL-10 как в Helios-положительных, так и в отрицательных Treg в отдельных органах, показывая, что c-Maf также регулирует продукцию IL-10 в Treg тимусного и периферического происхождения (96). Однако устранение c-Maf в Treg или других компартментах Т-клеток не приводило к системному аутоиммунному заболеванию и не нарушало обычного и регуляторного гомеостаза Т-клеток в лимфоидных органах, а Treg с дефицитом c-Maf сохраняли свои in vitro подавляющая способность (38, 96, 98).Таким образом, хотя точная роль c-Maf в подавляющей способности Treg в различных патофизиологических условиях требует дальнейшего изучения, похоже, что этот фактор транскрипции играет важную роль в гомеостазе толстой кишки и что он стимулирует иммунологическую толерантность к кишечным патобионтам, тем самым сдерживая воспалительные процессы. заболевание кишечника.

Роль c-Maf в Т-лимфоцитах CD8, инфильтрирующих опухоль

c-Maf не экспрессируется в Т-клетках CD8 в устойчивом состоянии. Экспрессия c-Maf в CD8 Т-клетках была впервые описана в лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль (TIL), полученных на модели меланомы мыши и от пациента с меланомой (109).Сверхэкспрессия c-Maf в Т-клетках CD8 приводит к сильному подавлению продукции IFN-γ и IL-2 и к повышенной экспрессии генов, связанных с истощением Т-клеток, то есть дисфункциональным состоянием Т-клеток, наблюдаемым во время хронических инфекций или в TILs (110, 111). Эти гены включают Bcl6, Pdcd1 (PD-1), Stat3 и Il10 , среди других генов, которые, как описано, регулируются c-Maf в других подтипах Т-клеток. Когда c-Maf был нокаутирован в опухолеспецифических CD8 Т-клетках, эти клетки обладали гораздо большей способностью сдерживать рост опухоли за счет увеличения продукции IFN-γ и увеличения выживаемости (109).Другое исследование меланомы B16 на мышах подтвердило, что c-Maf был основным индуктором генов, связанных с истощением, в сотрудничестве с Prdm1 (Blimp-1). Эти два фактора транскрипции оказывают компенсирующее действие на регуляцию транскрипции многих ингибирующих рецепторов, таких как PD-1, TIGIT, TIM-3 или LAG-3 (112). Двойные нокауты для c-Maf и Blimp-1 привели к лучшему контролю роста B16 по сравнению с одиночными нокаутами или мышами WT (112).

Tc17 представляют собой довольно редкий подтип Т-лимфоцитов CD8, обнаруживаемый при раке желудочно-кишечного тракта, а также при других заболеваниях, от грибковой инфекции до бактериальной колонизации кожи и ответа на грипп (113).Исследование клеток Tc17 мыши и человека показало, что c-Maf и RORγt необходимы для развития этих клеток (113). Подобно тому, что наблюдается в Th-клетках, экспрессия c-Maf в T-клетках CD8 связана с усилением толерогенных / невоспалительных функций, механизм, который захватывается микросредой опухоли, чтобы способствовать ускользанию иммунитета и развитию опухоли.

Роль c-Maf в врожденных лимфоидных клетках и γδ Т-клетках

Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) — это резидентные в ткани клетки, которые не обладают специфичностью к антигену и предварительно запрограммированы на эффекторную функцию, настраивая их для быстрого производства цитокинов и для тканевого иммунного прайминга.Подобно Т-лимфоцитам, ИЛК можно разделить на три специализированных функциональных подкласса, характеризующихся экспрессией определяющих клонирование факторов транскрипции и эффекторных цитокинов (114). ILC1 определяются T-bet ( Tbx21 ) и продукцией IFN-γ. ILC2 характеризуются высокой экспрессией GATA3 и секрецией IL-5 и IL-13. ILC3 в основном расположены в собственной пластинке кишечника и определяются экспрессией RORγt. Они играют решающую роль в поддержании целостности эпителиального барьера, экспрессируя большое количество IL-22 и IL-17A (115).Хотя было показано, что c-Maf экспрессируется на ранних этапах спецификации ILC (116), он предпочтительно экспрессируется в кишечных ILC3, особенно в клетках CCR6 ^— NKp46 ⁺ (17, 117).

ILC демонстрируют функциональную и фенотипическую пластичность в ответ на окружающую среду (118). Это подтверждается способностью ILC3s повышать регуляцию T-bet, терять экспрессию RORγt и превращаться в продуцирующие IFN-γ ILC1, также называемые «ex-ILC3s», которые вовлечены в патологию кишечника (119–121).Недавний анализ сетей регуляции транскрипции ILC показал, что c-Maf регулирует баланс ILC3 / ILC1 в кишечнике (18). c-Maf напрямую способствует идентичности ILC3 путем активации канонических сигнатурных генов c-Maf типа 3, общих для NKp46 ⁺ ILC3s, CCR6 ⁺ ILC3s, продуцирующих IL-17 γδ Т-клеток и RORγt ⁺ Treg (17). . Более того, c-Maf косвенно поддерживает идентичность ILC3, индуцируя экспрессию CD127, что усиливает IL-7-зависимое продвижение экспрессии RORγt в ILC (17).В свою очередь, c-Maf непосредственно репрессирует конверсию ILC1 путем связывания с локусом Tbx21 и ингибирования экспрессии T-bet, а также путем ограничения ландшафта доступности хроматина 1 типа (17). Интересно, что это прямое связывание c-Maf в локусе Tbx21 не наблюдалось в клетках Th2 и, по-видимому, является ILC-специфичным (67).

продуцирующие IL-17 RORγt ⁺ γδ T (Tγδ17) клетки представляют собой врожденные γδ Т-клетки, функционально запрограммированные на производство IL-17, позиционируя их в качестве основного продуцента IL-17 в кишечнике устойчивого состояния и в различных воспалительные заболевания (122, 123).Недавнее исследование показало, что сотрудничество между c-Maf и RORγt необходимо для индукции и поддержания Tγδ17 (19). В динамике, подобной той, что наблюдается в ILC3s, c-Maf поддерживает дифференцировку Tγδ17 как за счет поддержки активирующих модификаций локуса, так и за счет противодействия доступности TCF1, негативного регулятора дифференцировки Tγδ17.

c-Maf, таким образом, выступает в качестве глобального врожденного клеточного инсулятора типа 3, который поддерживает экспрессию генов типа 3, ограничивая приобретение фенотипа типа 1 путем прямого репрессирования генов типа 1, таких как Tbx21 и Tcf7 , и ограничивая доступность хроматина.Эта особенность отличает врожденные лимфоидные клетки типа 3 от адаптивного субнабора клеток Th27, в котором экспрессия определяющих клонов факторов транскрипции и ремоделирование хроматина регулируются косвенно c-Maf посредством негативной регуляции передачи сигналов IL-2 (67). Таким образом, c-Maf, по-видимому, занимает более высокое положение в регуляторной сети, контролирующей врожденные клетки типа 3, по сравнению с клетками Th27.

Перспективы: манипулирование экспрессией c-Maf для лечения пациентов?

Во всех подтипах Т-клеток c-Maf играет важную роль в регуляции толерантности и гомеостаза.Нацеливание на экспрессию или функцию c-Maf может быть хорошей возможностью для усиления или подавления данного иммунного ответа. Поскольку c-Maf сверхэкспрессируется в 50% случаев множественной миеломы, несколько лабораторий разработали стратегии для поиска некоторых сильнодействующих ингибиторов, которые можно было бы использовать для усиления иммунного ответа, например, в противораковых условиях. USP5 важен для регулирования деградации c-Maf (124). Молекулы, нацеленные на этот путь, такие как Мебендазол, проявили некоторую мощную противомиеломную активность за счет ингибирования оси USP5 / c-Maf (125).Другой возможный способ подавления активности c-Maf — предотвращение его димеризации. Это может быть достигнуто путем создания специфического пептида, способного дестабилизировать гомодимеры c-Maf (126). Более раннее исследование показало, что глюкокортикоиды являются потенциальными ингибиторами c-Maf при множественной миеломе (127). Однако использование этих соединений для управления иммунной системой нецелесообразно, поскольку глюкокортикоиды сильно ослабляют ее. Снижение экспрессии c-Maf на клеточном уровне перед переносом Т-клеток также является одной из возможностей с использованием miRNA или аналогичных технологий.

Повышение экспрессии c-Maf в Tregs может представлять решающий интерес для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно в кишечнике, где c-Maf важен для нескольких подтипов Т-клеток. Популяция c-Maf, экспрессирующая RORγt ⁺ Foxp3 ⁺ Treg, также присутствует в толстой кишке человека, но не показывает каких-либо изменений в доле общего количества Т-лимфоцитов CD4 при сравнении толстой кишки пациентов с болезнью Крона и здоровых тканей (128). Как манипулировать и увеличивать экспрессию c-Maf и RORγt ⁺ Tregs остается проблемой, требующей дальнейших исследований.Микробиота, по-видимому, играет центральную роль в регуляции этой регуляторной популяции (97, 101, 128, 129), и манипулирование экспрессией c-Maf может иметь драматическое влияние на равновесие микробиоты. Таким образом, необходимо лучше понять взаимодействие Treg / Tfr / микробиоты, обусловленное c-Maf, до того, как будет рассматриваться направленная на c-Maf иммунотерапия.

Авторские взносы

CI, HH, FA и GV написали текст и нарисовали рисунки.

Финансирование

Эта работа была поддержана Лозаннским университетом, грантами Швейцарской онкологической лиги (GV: 3679-08-2015), Фондом Макса Клётты (GV), Швейцарским национальным фондом (GV 310030_182680), Европейским фондом регионального развития ( ERDF), Валлония (портфель Wallonia-Biomed, 411132-957270) и Фонд Жана Браше, а также исследовательский кредит Национального фонда научных исследований, FNRS, Бельгия.FA является научным сотрудником FNRS, HH получил поддержку от бельгийской стипендии FRIA.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим всех сотрудников наших лабораторий за их огромную поддержку.

Список литературы

1. Энцингер Ф.М., Шираки М. Мышечно-апоневротический фиброматоз плечевого пояса (экстраабдоминальный десмоид).Анализ тридцати случаев продолжался десять и более лет. Рак. (1967) 20: 1131–40.

Google Scholar

2. Нисидзава М., Катаока К., Гото Н., Фудзивара К. Т., Каваи С. v-maf, вирусный онкоген, кодирующий мотив «лейциновой молнии». Proc Natl Acad Sci USA. (1989) 86: 7711–5. DOI: 10.1073 / pnas.86.20.7711

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Кавай С., Гото Н., Катаока К., Саегуса Т., Синно-Коно Х., Нисидзава М.Выделение птичьего трансформирующего ретровируса AS42, несущего онкоген v-maf, и первоначальная характеристика его генного продукта. Вирусология. (1992) 188: 778–84. DOI: 10.1016 / 0042-6822 (92) ^-T

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Мусса В.А., Тадрос, доктор медицины, Мехэль К.Г., Дарвиш А.Э., Шакир А.Х., Эль-Рехим Е.А. Некоторые простые методы обработки в домашних условиях и их влияние на продукты для отлучения от груди. Нарунг. (1992) 36: 26–33. DOI: 10.1002 / еда.19920360106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Каваути С., Такахаши С., Накадзима О., Огино Х., Морита М., Нисидзава М. и др. Регуляция дифференцировки клеток волокон хрусталика с помощью фактора транскрипции c-Maf. J Biol Chem. (1999) 274: 19254–60. DOI: 10.1074 / jbc.274.27.19254

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Кольцо БЖ, Кордес СП, Овербек П.А., Барш Г.С. Регуляция развития и дифференцировки волокон хрусталика мышей геном Maf. Разработка. (2000) 127: 307–17.

PubMed Аннотация | Google Scholar

7. Ким Джи, Ли Т., Хо И.К., Грусби М.Дж., Глимчер Л.Х. Потребность в факторе транскрипции c-Maf в регуляции гена кристаллина и развитии хрусталика. Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96: 3781–5. DOI: 10.1073 / pnas.96.7.3781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Венде Х., Лехнер С.Г., Шерет С., Буран С., Коланчик М.Э., Паттин А. и др.Фактор транскрипции c-Maf контролирует развитие и функцию сенсорных рецепторов. Наука. (2012) 335: 1373–6. DOI: 10.1126 / science.1214314

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Имаки Дж., Цучия К., Мисима Т., Онодера Х., Ким Джи, Йошида К. и др. Вклад c-maf в развитие почек: исследование распределения и развития мРНК c-maf в почках нормальных мышей и гистологическое исследование почек и печени мышей с нокаутом c-maf. Biochem Biophys Res Commun. (2004) 320: 1323–7. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2004.05.222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Хуанг В., Лу Н., Эберспехер Х., Де Кромбругге Б. Новая длинная форма c-Maf взаимодействует с Sox9 для активации гена коллагена типа II. J Biol Chem. (2002) 277: 50668–75. DOI: 10.1074 / jbc.M206544200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. MacLean HE, Kim JI, Glimcher MJ, Wang J, Kronenberg HM, Glimcher LH.Отсутствие фактора транскрипции c-maf вызывает аномальную терминальную дифференцировку гипертрофических хондроцитов во время развития эндохондральной кости. Dev Biol. (2003) 262: 51–63. DOI: 10.1016 / S0012-1606 (03) 00324-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Кусакабэ М., Хасэгава К., Хамада М., Накамура М., Осуми Т., Сузуки Х. и др. c-Maf играет решающую роль в дефинитивном эритропоэзе, который сопровождает образование эритробластных островков в печени плода. Кровь. (2011) 118: 1374–85. DOI: 10.1182 / кровь-2010-08-300400

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Цучия М., Танигучи С., Ясуда К., Нитта К., Маеда А., Шигемото М. и др. Возможные роли крупных mafs в клеточных клонах и развитии поджелудочной железы. Поджелудочная железа. (2006) 32: 408–16. DOI: 10.1097 / 01.mpa.0000220867.64787.99

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Катаока К., Шиода С., Андо К., Сакагами К., Ханда Х., Ясуда К.Дифференциально экспрессируемые факторы транскрипции семейства Maf, c-Maf и MafA, активируют экспрессию генов глюкагона и инсулина в альфа- и бета-клетках островков поджелудочной железы. J Mol Endocrinol. (2004) 32: 9–20. DOI: 10.1677 / jme.0.0320009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Паркер М.Э., Баррера А., Уитон Д.Д., Цубербюлер М.К., Аллан Д.С.Дж., Карлайл Д.Р. и др. c-Maf регулирует пластичность врожденных лимфоидных клеток группы 3, ограничивая программу типа 1. J Exp Med. (2020) 217: e201

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Покровский М., Холл Д.А., Очайон Д.Е., Йи Р., Чаймовиц Н.С., Селамнени Х. и др. Характеристика сетей регуляции транскрипции, которые способствуют и ограничивают идентичность и функции врожденных лимфоидных клеток кишечника. Иммунитет. (2019) 51: 185–97.e186. DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.06.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Zuberbuehler MK, Parker ME, Wheaton JD, Espinosa JR, Salzler HR, Park E, et al. Фактор транскрипции c-Maf необходим для фиксации Т-клеток гаммадельта, продуцирующих IL-17. Nat Immunol. (2019) 20: 73–85. DOI: 10.1038 / s41590-018-0274-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Лю М., Чжао X, Ма Y, Чжоу Y, Дэн М., Ма Y. Фактор транскрипции c-Maf необходим для экспрессии гена IL-10 в B-клетках. Scand J Immunol. (2018) 88: e12701. DOI: 10.1111 / sji.12701

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Винсон С., Ачарья А., Тапаровски Е.Дж. Расшифровка взаимодействий фактора транскрипции B-ZIP in vitro и in vivo . Biochim Biophys Acta. (2006) 1759: 4–12. DOI: 10.1016 / j.bbaexp.2005.12.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Kerppola TK, Curran T. Консервативная область, прилегающая к основному домену, необходима для распознавания расширенного сайта связывания ДНК белками семейства Maf / Nrl. Онкоген. (1994) 9: 3149–58.

PubMed Аннотация | Google Scholar

24. Kerppola TK, Curran T. Maf и Nrl могут связываться с сайтами AP-1 и образовывать гетеродимеры с Fos и онкогеном Jun. . (1994) 9: 675–84.

PubMed Аннотация | Google Scholar

25. Kataoka K, Fujiwara KT, Noda M, Nishizawa M. MafB, новый активатор транскрипции семейства Maf, который может связываться с Maf и Fos, но не с Jun. Mol Cell Biol. (1994) 14: 7581–91.DOI: 10.1128 / MCB.14.11.7581

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Yoshida MC, Nishizawa M, Kataoka K, Goto N, Fujiwara KT, Kawai S. Локализация человеческого протоонкогена MAF на хромосоме 16 в полосах q22-q23. (Абстрактный). Cytogenet Cell Genet. (1991) 58: 2003.

27. Джеймисон Р.В. Нарушение домена и мутация фактора транскрипции bZIP, MAF, связанные с катарактой, дисгенезом переднего сегмента глаза и колобомой. Hum Mol Genet. (2002) 11: 33–42. DOI: 10.1093 / hmg / 11.1.33

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Чеси М., Бергсагель П.Л., Шонукан О.О., Мартелли М.Л., Бренц Л.А., Чен Т. и др. Частое нарушение регуляции протоонкогена c-maf в 16q23 путем транслокации в локус Ig при множественной миеломе. Кровь. (1998) 91: 4457–63. DOI: 10.1182 / blood.V91.12.4457.412k48_4457_4463

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Хёрт Э.М., Вистнер А., Розенвальд А., Шаффер А.Л., Кампо Э., Гроган Т. и др. Избыточная экспрессия c-maf является частым онкогенным явлением при множественной миеломе, которое способствует пролиферации и патологическим взаимодействиям со стромой костного мозга. Cancer Cell. (2004) 5: 191–9. DOI: 10.1016 / S1535-6108 (04) 00019-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Морито Н., Йох К., Фудзиока И., Накано Т., Шимохата Х., Хашимото Ю. и др. Сверхэкспрессия c-Maf способствует развитию Т-клеточной лимфомы как у мышей, так и у человека. Cancer Res. (2006) 66: 812–9. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2154

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Мураками Ю.И., Ятабэ Ю., Сакагути Т., Сасаки Е., Ямасита Ю., Морито Н. и др. Экспрессия C-Maf при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме. Am J Surg Pathol. (2007) 31: 1695–702. DOI: 10.1097 / PAS.0b013e318054dbcf

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Uhlen M, Zhang C, Lee S, Sjöstedt E, Fagerberg L, Bidkhori G, et al.Атлас патологии транскриптома рака человека. Наука. (2017) 357: eaan2507. DOI: 10.1126 / science.aan2507

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Боке А.Т., Джин Х., Патерсон А.М., Мицдорфер М., Хо И.С., Шарп А.Х. и др. Костимулирующая молекула ICOS регулирует экспрессию c-Maf и IL-21 в развитии фолликулярных Т-хелперных клеток и клеток TH-17. Nat Immunol. (2009) 10: 167–175. DOI: 10.1038 / NI.1690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Kurata H, Lee HJ, O’Garra A, Arai N. Эктопическая экспрессия активированного Stat6 индуцирует экспрессию Th3-специфических цитокинов и факторов транскрипции в развивающихся Th2-клетках. Иммунитет. (1999) 11: 677–88. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80142-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Ян Й., Очандо Дж., Йопп А., Бромберг Дж. С., Динг Й. IL-6 играет уникальную роль в инициации экспрессии c-Maf на ранней стадии активации Т-лимфоцитов CD4. J Immunol. (2005) 174: 2720–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.5.2720

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Apetoh L, Quintana FJ, Pot C, Joller N, Xiao S, Kumar D, et al. Рецептор арилуглеводородов взаимодействует с c-Maf, способствуя дифференцировке регуляторных Т-клеток 1-го типа, индуцированной IL-27. Nat Immunol. (2010) 11: 854–61. DOI: 10.1038 / ni.1912

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Сюй М., Покровский М., Динг Й., Йи Р., Ау С., Харрисон О.Дж. и др.c-MAF-зависимые регуляторные Т-клетки опосредуют иммунологическую толерантность к кишечному патобионту. Природа. (2018) 554: 373–7. DOI: 10.1038 / природа25500

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Rutz S, Noubade R, Eidenschenk C, Ota N, Zeng W., Zheng Y, et al. Фактор транскрипции c-Maf опосредует TGF-бета-зависимое подавление продукции IL-22 в клетках T (H) 17. Nat Immunol. (2011) 12: 1238–45. DOI: 10.1038 / ni.2134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Оуян В., Лёнинг М., Гао З., Ассенмахер М., Ранганат С., Радбрух А. и др. Стат6-независимая аутоактивация GATA-3 направляет развитие и приверженность IL-4-независимому Th3. Иммунитет. (2000) 12: 27–37. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80156-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Мари Н., Херкор М., Денанглер С., Лео О., Андрис Ф. Способность лимфоцитов Th3 доставлять помощь В-клеткам требует экспрессии фактора транскрипции STAT3. Eur J Immunol. (2013) 43: 1489–98. DOI: 10.1002 / eji.201242938

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Койл А.Дж., Лехар С., Ллойд С., Тиан Дж., Делани Т., Мэннинг С. и др. Связанная с CD28 молекула ICOS необходима для эффективных Т-клеточно-зависимых иммунных ответов. Иммунитет. (2000) 13: 95–105. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 00011-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Нуриева Р.И., Дуонг Дж., Кишикава Х., Дианзани У., Роджо Дж. М., Хо И.С. и др.Транскрипционная регуляция дифференцировки Th3 индуцибельным костимулятором. Иммунитет. (2003) 18: 801–11. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (03) 00144-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Паулос С.М., Паулос С.М., Карпенито С., Плеса Г., Сухоски М.М., Варела-Рохена А. и др. Индуцибельный костимулятор (ICOS) имеет решающее значение для развития клеток T H 17 человека. (2010) 2: 55ra78. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3000448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Pot C, Jin H, Awasthi A, Liu SM, Lai C-Y, Madan R и др. Передний край: IL-27 индуцирует фактор транскрипции c-Maf, цитокин IL-21 и костимулирующий рецептор ICOS, которые координированно действуют вместе, способствуя дифференцировке клеток Tr1, продуцирующих IL-10. J Immunol. (2009) 183: 797–801. DOI: 10.4049 / jimmunol.03

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Ранзани В., Россетти Г., Панцери I, Арригони А., Боннал Р. Дж., Курти С. и др. Длинный межгенный пейзаж некодирующих РНК лимфоцитов человека подчеркивает регуляцию дифференцировки Т-клеток с помощью linc-MAF-4. Nat Immunol. (2015) 16: 318–25. DOI: 10.1038 / ni.3093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Zhang F, Liu G, Wei C, Gao C, Hao J. Linc-MAF-4 регулирует дифференцировку Th2 / Th3 и связан с патогенезом рассеянного склероза путем воздействия на MAF. FASEB J. (2017) 31: 519–25. DOI: 10.1096 / fj.201600838R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Родригес А., Вигорито Е., Клэр С., Уоррен М. В., Кутте П., Сунд Д. Р. и др.Необходимость bic / microRNA-155 для нормальной иммунной функции. Наука. (2007) 316: 608–11. DOI: 10.1126 / science.1139253

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Су В., Хопкинс С., Нессер Н.К., Софер Б., Сильвестрони А., Аммануэль С. и др. Фактор транскрипции p53 модулирует поведение микроглии посредством микроРНК-зависимой регуляции c-Maf. J Immunol. (2014) 192: 358–66. DOI: 10.4049 / jimmunol.1301397

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Тамге О., Гканга Л., Озтюрк М., Уайтхед Л., Пиллэй С., Джейкобс Р. и др. Дифференциальное нацеливание c-Maf, Bach-1 и Elmo-1 с помощью микроРНК-143 и микроРНК-365 способствует внутриклеточному росту Mycobacterium tuberculosis в альтернативно активированных IL-4 / IL-13 макрофагах. Front Immunol. (2019) 10: 421. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.00421

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Janiszewska J, Szaumkessel M, Kostrzewska-Poczekaj M, Bednarek K, Paczkowska J, Jackowska J, et al.Глобальный профиль экспрессии miRNA идентифицирует miR-1290 как новый потенциальный онкомиР при карциноме гортани. PLoS ONE. (2015) 10: e0144924. DOI: 10.1371 / journal.pone.0144924

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Блонска М., Джу Д., Нуриева Р.И., Чжао Х, Чиао П., Сан С.К. и др. Активация фактора транскрипции c-Maf в Т-клетках зависит от сигнального каскада CARMA1-IKKbeta. Sci Signal. (2013) 6: ra110. DOI: 10.1126 / scisignal.2004273

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Цян Ю.В., Йе С., Чен Ю., Бурос А.Ф., Эдмонсон Р., ван Ри Ф. и др. Белок MAF опосредует врожденную устойчивость к терапии ингибирования протеасом при множественной миеломе. Кровь. (2016) 128: 2919–30. DOI: 10.1182 / кровь-2016-03-706077

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Niceta M, Stellacci E, Gripp KW, Zampino G, Kousi M, Anselmi M, et al. Мутации, нарушающие GSK3-опосредованное фосфорилирование MAF, вызывают катаракту, глухоту, умственную отсталость, судороги и лицо, подобное синдрому Дауна. Am J Hum Genet. (2015) 96: 816–25. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2015.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Хилл Э.В., Нг TH, Бертон Б.Р., Окли С.М., Малик К., Рэйф, округ Колумбия. Киназа-3 гликоген-синтазы контролирует экспрессию IL-10 в субпопуляциях CD4 (+) эффекторных Т-клеток посредством эпигенетической модификации промотора IL-10. Eur J Immunol. (2015) 45: 1103–15. DOI: 10.1002 / eji.201444661

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57.Лю CC, Lai CY, Yen WF, Lin YH, Chang HH, Tai TS и др. Взаимная регуляция фосфорилирования тирозина C-Maf с помощью Tec и Ptpn22. PLoS ONE. (2015) 10: e0127617. DOI: 10.1371 / journal.pone.0127617

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Ливенворт JW, Ma X, Mo YY, Pauza ME. Конъюгация SUMO способствует иммунному отклонению у мышей, не страдающих ожирением, путем подавления трансактивации c-Maf IL-4. J Immunol. (2009) 183: 1110–9.DOI: 10.4049 / jimmunol.0803671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Лин Б.С., Цай П.Й., Се Вайоминг, Цао Х.В., Лю М.В., Греннингло Р. и др. SUMOylation ослабляет c-Maf-зависимую экспрессию IL-4. Eur J Immunol. (2010) 40: 1174–84. DOI: 10.1002 / eji.200939788

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Hsu CY, Yeh LT, Fu SH, Chien MW, Liu YW, Miaw SC и др. SUMO-дефектный c-Maf предпочтительно трансактивирует Il21 для обострения аутоиммунного диабета. J Clin Invest. (2018) 128: 3779–93. DOI: 10.1172 / JCI98786

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Чофани М., Мадар А., Галан С., Селларс М., Мейс К., Паули Ф. и др. Проверенная нормативная сеть для спецификации клеток Th27. Ячейка. (2012) 151: 289–303. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.09.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Cao S, Liu J, Song L, Ma X. Протоонкоген c-Maf является важным фактором транскрипции для экспрессии гена IL-10 в макрофагах. J Immunol. (2005) 174: 3484–92. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.6.3484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Сараива М., Кристенсен Дж. Р., Велдхоен М., Мерфи Т. Л., Мерфи К. М., О’Гарра А. Производство интерлейкина-10 клетками Th2 требует индуцированного интерлейкином-12 фактора транскрипции STAT4 и активации киназы ERK MAP высокой дозой антигена. Иммунитет. (2009) 31: 209–19. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Neumann C, Heinrich F, Neumann K, Junghans V, Mashreghi M-F, Ahlers J, et al. Роль Blimp-1 в программировании эффекторных клеток Th в продуцентах IL-10. J Exp Med. (2014) 211: 1807–19. DOI: 10.1084 / jem.20131548

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Оуян В., Руц С., Креллин Н.К., Вальдес П.А., Химовиц С.Г. Регуляция и функции цитокинов семейства IL-10 при воспалении и болезнях. Annu Rev Immunol. (2011) 29: 71–109. DOI: 10.1146 / аннурьев-иммунол-031210-101312

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Габришова Л., Альварес-Мартинес М., Луизье Р., Кокс Л.С., Соденкамп Дж., Хоскинг С. и др. C-Maf контролирует иммунные ответы, регулируя специфические для заболевания генные сети и подавляя IL-2 в CD4 + T-клетках. Nat Immunol. (2018) 19: 497–507. DOI: 10.1038 / s41590-018-0083-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Велдхоэн М., Хирота К., Вестендорф А.М., Буэр Дж., Дюмутье Л., Рено Дж. К. и др.Арилуглеводородный рецептор связывает опосредованный Th27 клетками аутоиммунитет с токсинами окружающей среды. Природа. (2008) 453: 106–9. DOI: 10.1038 / nature06881

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Чанг Х.Д., Хельбиг С., Тыкоцински Л., Крехер С., Кук Дж., Ниснер У. и др. Экспрессия IL-10 в Th-лимфоцитах памяти зависит от IL-12 или IL-4, если ген IL-10 не импринтируется GATA-3. Eur J Immunol. (2007) 37: 807–17. DOI: 10.1002 / eji.200636385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Ахи А.Н., Чанг Х.С., Дент А.Л., Натт С.Л., Каплан М.Х. Регуляторный фактор 4 IFN регулирует экспрессию подмножества цитокинов Th3. J Immunol. (2009) 183: 1598–606. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Хо И.С., Ходж М.Р., Руни Дж. У., Глимчер Л. Х. Протоонкоген c-maf отвечает за тканеспецифическую экспрессию интерлейкина-4. Ячейка. (1996) 85: 973–83. DOI: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81299-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Ким Джи, Хо И.К., Грусби М.Дж., Глимчер Л.Х. Фактор транскрипции c-Maf контролирует продукцию интерлейкина-4, но не других цитокинов Th3. Иммунитет. (1999) 10: 745–51. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80073-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Ходж М. Р., Чун Х. Дж., Ренгараджан Дж., Альт. А, Либерсон Р., Глимчер Л. Х.Транскрипция интерлейкина-4, управляемая NF-AT, потенцируется NIP45. Наука. (1996) 274: 1903–5. DOI: 10.1126 / science.274.5294.1903

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Ли Б., Турнье С., Дэвис Р. Дж., Флавелл Р. А.. Регуляция экспрессии IL-4 транскрипционным фактором JunB во время дифференцировки Т-хелперных клеток. Eur Mol Biol Org J. (1999) 18: 420–32. DOI: 10.1093 / emboj / 18.2.420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Ho IC, Lo D, Glimcher LH. c-maf способствует развитию Т-хелперных клеток 2-го типа (Th3) и ослабляет дифференцировку Th2 посредством как интерлейкин-4-зависимых, так и -независимых механизмов. J Exp Med. (1998) 188: 1859–66. DOI: 10.1084 / jem.188.10.1859

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Mitchell RE, Hassan M, Burton BR, Britton G, Hill EV, Verhagen J, et al. IL-4 увеличивает продукцию IL-10 в клетках Th2: влияние на регуляцию Th2 и Th3. Sci Rep. (2017) 7: 11315. DOI: 10.1038 / s41598-017-11803-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Джуретич И.М., Леванон Д., Негреану В., Гронер Ю., Рао А., Ансель К.М. Факторы транскрипции T-bet и Runx3 взаимодействуют, чтобы активировать Ifng и заглушить Il4 в Т-хелперных клетках 1 типа. Nat Immunol. (2007) 8: 145–53. DOI: 10.1038 / ni1424

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Винуэса К.Г., Линтерман М.А., Ю.Д., МакЛеннан И.К.Фолликулярные хелперные Т-клетки. Annu Rev Immunol. (2016) 34: 335–68. DOI: 10.1146 / annurev -munol-041015-055605

CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Джонстон Р.Дж., Похолек А.С., ДиТоро Д., Юсуф И., Это Д., Барнетт Б. и др. Bcl6 и Blimp-1 являются реципрокными и антагонистическими регуляторами дифференцировки Т-фолликулярных клеток-помощников. Наука. (2009) 325: 1006–10. DOI: 10.1126 / science.1175870

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Нуриева Р.И., Чунг Й., Мартинес Г.Дж., Ян Х.О., Танака С., Мацкевич Т.Д. и др. Bcl6 опосредует развитие Т-фолликулярных хелперов. Наука. (2009) 325: 1001–5. DOI: 10.1126 / science.1176676

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Леопольд М.Ф., Бегеман Л., ван Блейсвейк Д.Д., Л.Л. И.Дж., Витте Х.Дж., Грон А. Выявление серых тюленей как основных хищников морских свиней. Proc Biol Sci. (2015) 282: 2014 2429. DOI: 10.1098 / rspb.2014.2429

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Кроенке М.А., Это Д., Лоччи М., Чо М., Дэвидсон Т., Хаддад Е.К. и др. Bcl6 и Maf взаимодействуют, чтобы инструктировать дифференцировку Т-лимфоцитов CD4-помощников в фолликулах человека. J Immunol. (2012) 188: 3734–44. DOI: 10.4049 / jimmunol.1103246

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Андрис Ф., Денанглер С., Ансиаукс М., Херкор М., Хусейн Х., Лео О. Фактор транскрипции c-Maf способствует дифференцировке фолликулярных хелперных Т-клеток. Front Immunol. (2017) 8: 480. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Эддахри Ф., Денанглер С., Бюро Ф., Спольски Р., Леонард В.Дж., Лео О. и др. Передача сигналов интерлейкина-6 / STAT3 регулирует способность наивных Т-клеток приобретать вспомогательные способности В-клеток. Кровь. (2009) 113: 2426–33. DOI: 10.1182 / кровь-2008-04-154682

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85.Нуриева Р.И., Май XM, Форбуш К., Беван М.Дж., Донг С. B7h необходим для активации, дифференцировки и эффекторной функции Т-клеток. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100: 14163–8. DOI: 10.1073 / pnas.2335041100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Мак Т.В., Шагинян А., Йошинага С.К., Уэйкхэм А., Бушер Л.М., Пинтили М. и др. Костимуляция с помощью индуцибельного лиганда костимулятора необходима как для Т-хелперных, так и для В-клеточных функций в Т-клеточно-зависимых ответах В-клеток. Nat Immunol. (2003) 4: 765–72. DOI: 10.1038 / ni947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Лю Х, Чен Х, Чжун Б., Ван А, Ван Х, Чу Ф и др. Гомолог 2 фактора транскрипции achaete-scute инициирует развитие фолликулярных Т-хелперных клеток. Природа. (2014) 507: 513–8. DOI: 10.1038 / природа12910

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Лю Х, Лу Х., Чен Т., Наллапараджу К.С., Ян Х, Танака С. и др.Полногеномный анализ идентифицирует контролируемые Bcl6 регуляторные сети во время дифференцировки Т-фолликулярных хелперных клеток. Cell Rep. (2016) 14: 1735–47. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.01.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Хирамацу Ю., Суто А., Кашивакума Д., Канари Х., Кагами Си, Икеда К. и др. c-Maf активирует промотор и энхансер гена IL-21, а TGF- ингибирует индуцированную c-Maf продукцию IL-21 в CD4 + Т-клетках. J Leukoc Biol. (2010) 87: 703–12. DOI: 10.1189 / jlb.09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Саху А., Алексеев А., Танака К., Обертас Л., Лерман Б., Хеймейкер С. и др. Batf важен для экспрессии IL-4 в Т-фолликулярных хелперных клетках. Nat Commun. (2015) 6: 7997. DOI: 10.1038 / ncomms8997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Ашенбреннер Д., Фольерини М., Джарроссей Д., Ху Д., Вайнер Х. Л., Кучро В. К. и др.Программа иммунорегуляции и резидентности тканей, модулируемая c-MAF в клетках Th27 человека. Nat Immunol. (2018) 19: 1126–36. DOI: 10.1038 / s41590-018-0200-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Танака С., Суто А., Ивамото Т., Кашивакума Д., Кагами Си, Сузуки К. и др. Sox5 и c-Maf кооперативно индуцируют дифференцировку клеток Th27 посредством индукции RORγt в качестве нижестоящих мишеней Stat3. J Exp Med. (2014) 211: 1857–74. DOI: 10.1084 / jem.20130791

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Сато К., Миёси Ф., Йокота К., Араки И., Асанума И., Акияма Ю. и др. Заметная индукция белка c-Maf во время дифференцировки клеток Th27 и ее влияние на развитие Th-клеток памяти. J Biol Chem. (2011) 286: 14963–71. DOI: 10.1074 / jbc.M111.218867

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Ронкароло М.Г., Грегори С., Батталья М., Баккетта Р., Флейшхауэр К., Левингс М.К.Регуляторные Т-клетки 1-го типа, секретирующие интерлейкин-10, у грызунов и человека. Immunol Rev. (2006) 212: 28–50. DOI: 10.1111 / j.0105-2896.2006.00420.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Нойманн С., Блюм Дж., Рой У., Тех П.П., Васантакумар А., Беллер А. и др. c-Maf-зависимый Treg-клеточный контроль кишечных клеток Th27 и IgA устанавливает гомеостаз микробиоты хозяина. Nat Immunol. (2019) 20: 471–81. DOI: 10.1038 / s41590-019-0316-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Imbratta C, Leblond MM, Bouzourene H, Speiser DE, Velin D, Verdeil G. Дефицит Maf в Т-клетках нарушает регуляцию баланса Treg — Th27, что приводит к спонтанному колиту. Научный доклад (2019) 9: 6135. DOI: 10.1038 / s41598-019-42486-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Wheaton JD, Yeh CH, Ciofani M. Передовой край: c-Maf необходим регуляторным Т-клеткам для принятия RORgammat (+) и фолликулярных фенотипов. J Immunol. (2017) 199: 3931–6. DOI: 10.4049 / jimmunol.1701134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Hussein HDS, Van Gool F, Azouz A, Ajouaou Y, El-Khatib H, Oldenhove G, et al. Множественные сигнальные пути окружающей среды контролируют дифференцировку регуляторных Т-клеток, экспрессирующих RORγt. Front Immunol. (2019) 10: 3007. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.03007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Онмахт С., Парк Дж. Х., Кординг С., Крыло Дж. Б., Атараси К., Обата И. и др.Иммунология слизистой оболочки. Микробиота регулирует иммунитет 2 типа через RORgammat (+) Т-клетки. Наука. (2015) 349: 989–93. DOI: 10.1126 / science.aac4263

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

102. Лохнер М., Онмахт С., Пресли Л., Брюнс П., Си-Тахар М., Сава С. и др. Третичные лимфоидные ткани, индуцированные микробиотой, усугубляют воспалительное заболевание в отсутствие клеток RORgamma t и LTi. J Exp Med. (2011) 208: 125–34. DOI: 10.1084 / jem.20100052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Роерс А., Сью Л., Стритматтер Э, Декерт М., Шлютер Д., Стензель В. и др. Т-клеточная инактивация гена интерлейкина 10 у мышей приводит к усилению Т-клеточного ответа, но к нормальным врожденным ответам на липополисахарид или раздражение кожи. J Exp Med. (2004) 200: 1289–97. DOI: 10.1084 / jem.20041789

CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Huber S, Gagliani N, Esplugues E, O’Connor W. Jr, Huber FJ, Chaudhry A, et al. Клетки Th27 экспрессируют рецептор интерлейкина-10 и контролируются Foxp3 (-) и Foxp3 + регуляторными CD4 + Т-клетками интерлейкин-10-зависимым образом. Иммунитет. (2011) 34: 554–65. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.01.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Рубцов Ю.П., Расмуссен Дж. П., Чи Е. Ю., Фонтенот Дж., Кастелли Л., Йе Х и др. Интерлейкин-10, производный от регуляторных Т-клеток, ограничивает воспаление на границе раздела сред. Иммунитет. (2008) 28: 546–58. DOI: 10.1016 / j.immuni.2008.02.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Чаудхри А., Самштейн Р.М., Тройтинг П., Лян И, Пилс М.С., Генрих Дж-м и др.Передача сигналов интерлейкина-10 в регуляторных Т-клетках необходима для подавления воспаления, опосредованного клетками Th27. Иммунитет. (2011) 34: 566–78. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.03.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Джордано М., Энен С., Маурицио Дж., Имбратта С., Бурдели П., Буферне М. и др. Молекулярное профилирование CD8 Т-клеток при автохтонной меланоме позволяет определить Maf как фактор истощения. EMBO J. (2015) 34: 2042–58. DOI: 10.15252 / embj.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Чихара Н., Мади А., Кондо Т., Чжан Х., Ачарья Н., Сингер М. и др. Индукция и регуляция транскрипции коингибиторного генного модуля в Т-клетках. Природа. (2018) 558: 454–9. DOI: 10.1038 / s41586-018-0206-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Мильке Л.А., Ляо Ю., Клеменс Э.Б., Ферт М.А., Дакворт Б., Хуанг К. и др. TCF-1 ограничивает образование клеток Tc17 посредством репрессии оси MAF-RORgammat. J Exp Med. (2019) 216: 1682–99. DOI: 10.1084 / jem.20181778

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Sawa S, Lochner M, Satoh-Takayama N, Dulauroy S, Berard M, Kleinschek M, et al. RORgammat + врожденные лимфоидные клетки регулируют гомеостаз кишечника путем интеграции негативных сигналов от симбиотической микробиоты. Nat Immunol. (2011) 12: 320–6. DOI: 10.1038 / ni.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Гури-БенАри М., Тайс К.А., Серафини Н., Винтер Д.Р., Гилади А., Лара-Астиасо Д. и др. Спектр и регуляторный ландшафт врожденных лимфоидных клеток кишечника формируются микробиомом. Ячейка. (2016) 166: 1231–46.e1213. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.07.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Сонг С., Ли Дж.С., Гилфиллан С., Робинетт М.Л., Ньюберри Р.Д., Стаппенбек Т.С. и др. Уникальные и повторяющиеся функции NKp46 + ILC3 в моделях воспаления кишечника. J Exp Med. (2015) 212: 1869–82. DOI: 10.1084 / jem.20151403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Буонокоре С., Ахерн П.П., Улиг Х.Х., Иванов И.И., Литтман Д.Р., Малой К.Дж. и др. Врожденные лимфоидные клетки вызывают интерлейкин-23-зависимую врожденную патологию кишечника. Природа. (2010) 464: 1371–5. DOI: 10.1038 / nature08949

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Klose CS, Kiss EA, Schwierzeck V, Ebert K, Hoyler T., d’Hargues Y, et al.Градиент T-bet контролирует судьбу и функцию CCR6-RORgammat + врожденных лимфоидных клеток. Природа. (2013) 494: 261–5. DOI: 10.1038 / природа11813

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Ван С., Цзюань Дж., Чжан З., Ду И, Сюй И, Тонг Дж. И др. Ингибирование деубиквитиназы USP5 приводит к деградации белка c-Maf и апоптозу миеломных клеток. Cell Death Dis. (2017) 8: e3058. DOI: 10.1038 / cddis.2017.450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125.Chen XH, Xu YJ, Wang XG, Lin P, Cao BY, Zeng YY и др. Мебендазол вызывает сильную антимиеломную активность, ингибируя ось USP5 / c-Maf. Acta Pharmacol Sin. (2019) 40: 1568–77. DOI: 10.1038 / s41401-019-0249-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Пеллегрино С., Ронда Л., Аннони С., Контини А., Эрба Е., Гельми М.Л. и др. Молекулярное понимание ингибирования димеризации фактора транскрипции c-Maf. Biochim Biophys Acta. (2014) 1844: 2108–15.DOI: 10.1016 / j.bbapap.2014.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Мао Х, Стюарт А.К., Хуррен Р., Датти А., Чжу Х, Чжу И и др. Скрининг химической биологии выявляет глюкокортикоиды, которые регулируют экспрессию c-maf, увеличивая его протеасомную деградацию за счет активации убиквитина. Кровь. (2007) 110: 4047–54. DOI: 10.1182 / кровь-2007-05-088666

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128.Сефик Э., Гева-Заторский Н., О С, Конникова Л., Земмур Д., Макгуайр А.М. и др. Иммунология слизистой оболочки. Отдельные кишечные симбионты индуцируют особую популяцию регуляторных Т-клеток RORgamma (+). Наука. (2015) 349: 993–7. DOI: 10.1126 / science.aaa9420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Ким К.С., Хонг С.В., Хан Д., Йи Дж., Юнг Дж., Ян Б.Г. и др. Пищевые антигены ограничивают иммунитет слизистых оболочек, индуцируя регуляторные Т-клетки в тонком кишечнике. Наука. (2016) 351: 858–63. DOI: 10.1126 / science.aac5560

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Maf и Mafb контролируют судьбу и созревание паллиального интернейрона мыши посредством регуляции гена нейропсихиатрического заболевания

Существенные изменения:

1) Основная слабость состоит в том, что он служит чем-то вроде дополнения к их предыдущему исследованию, что лишает его большей части новизны. Фактически, трудно следить за частями этой рукописи, не прочитав сначала Pai et al., 2019 Cell Reports заранее. Переписывание текста, чтобы усилить логический ход экспериментов и, возможно, схематическое изображение предыдущих результатов (что-то вроде рисунка S2) вместе с тем, что было обнаружено новым, поможет читателю оценить описанную работу.

Мы благодарим рецензентов за их вклад. В нашем первоначальном представлении редактор предлагал реорганизовать поток рукописей. Мы очень серьезно отнеслись к предложению реорганизовать абзацы и рисунки.Эти изменения были представлены в нашем предыдущем официальном представлении. В ответ на комментарии рецензентов мы теперь схематически суммировали результаты из нашей предыдущей статьи Cell Reports (Pai et al., 2019), чтобы помочь читателям понять, что было ранее обнаружено, и помочь им понять вопросы, которые мы рассматриваем в текущей статье. бумага. Мы надеемся, что эти изменения будут полезны читателям (Схема 1-3 и Рисунок 3 — приложение к рисунку 1).

2) Использование многоканальной РНКскопа для подтверждения результатов scRNA-seq требует некоторого улучшения.Во-первых, было бы полезно — в основном или в качестве дополнительных — показать изображения с большим увеличением, чтобы прояснить, что считается двойным положительным. Во-вторых, некоторые изображения, полученные с помощью RNAscope, менее убедительны, в частности Tcf12 и Elmo 1. Для этого потребуются новые, более качественные изображения. Наконец, Liu et al., 2019 и Tao et al., 2019 описывают роль Sp9 в миграции PV-клеток в кору и драматические фенотипы, связанные с потерей PV-клеток в коре после условного нокаута Sp9 в линии MGE. .Учитывая эту хорошо описанную роль Sp9, удивительно, что только подмножество картированных в судьбу CINs tdTomato являются Sp9 (~ 22% кортикальных клеток, хотя PV должен охватывать ~ 50-60% клона Nkx2-1) на Рисунке 3. Авторы должны устранить это очевидное несоответствие в Обсуждении.

Мы значительно изменили рисунок 3 на основе предложения рецензентов. Мы разделили исходный рисунок 3 для создания (1) нового рисунка 3, на котором выделены выражения Mef2c , Sp9 и Igfbp4 при меньшем и большем увеличении; (2) новый рисунок 3 — дополнение к рисунку 2, на котором подчеркивается экспрессия Tcf12 , Elmo1 и Arl4d при меньшем и большом увеличении; (3) новый рисунок 3 — приложение к рисунку 3, которое обеспечивает более увеличенные виды экспрессии маркеров в популяции tdTomato + / Sst- и tdTomato + / Sst + в HIN.

Мы согласны с рецензентами в том, что некоторые изображения, полученные с помощью RNAscope, менее убедительны, в частности Tcf12 и Elmo1 . Поэтому теперь мы представляем изображения с большим увеличением, показывающие ИН, которые считаются маркером положительными для каждого гена ( Igfbp4 , Sp9 , Mef2c , Tcf12 , Elmo1 и Arl4d ) в неокортексе и в гиппокампе. (Рисунок 3, Рисунок 3 — дополнение к рисунку 2 и 3). Анализ результата проводился при большем увеличении и легко поддавался количественной оценке (рисунок 3 и рисунок 3 — приложение к рисунку 2).Кроме того, из-за действующего порядка размещения в Сан-Франциско все исследовательские работы были остановлены, и наш институт не разрешает проводить какие-либо новые эксперименты до тех пор, пока не будет замечено дальнейшее развитие. Кроме того, ученый, проводивший этот эксперимент, подготовивший рукопись и составивший ответное письмо, должен покинуть UCSF до 25 мая. Учитывая эти неопределенные времена, мы убедительно просим не повторять новый набор RNAscope для Tcf12 и Elmo1 .

Мы понимаем озабоченность обозревателей результатами количественного анализа Sp9 .Теперь мы посвятили этому один абзац в Обсуждении:

«Следует отметить, что здесь мы сообщаем, что ~ 22% CIN линии Nkx2.1-Cre являются Sp9 положительными в точке P2. Насколько нам известно, это первый отчет, в котором показана экспрессия Sp9 в CIN в линии Nkx2.1-Cre . Мы согласны с тем, что 22% могут быть заниженными по нескольким причинам: (1) когда мы смотрели на экспрессию Sp9 в гиппокампе, ~ 60% IN-кандидатов в PV оказались положительными на Sp9 ; (2) надежность зонда РНКоскопа Sp9 оказалась более высокой в ​​области гиппокампа; (3) надежность и эффективность зонда для РНК-скопа Sp9 не так сильна, как у традиционного DIG-меченного зонда Sp9 в неокортексе, как сообщает Allen Brain Institute.Кроме того, появились недавние исследования по изучению роли Sp9 в развитии ИН (Liu et al., 2019; Tao et al., 2019). Лю и др. сообщили о потере CIN линии PV + Nkx2.1-Cre во взрослом возрасте при сравнении Nkx2.1-Cre- , сгенерировавших Sp9 условных гетерозиготных и гомозиготных (cHet и cKO) мутантов. Однако может быть сомнительным вывод, что 50% PV CIN являются Sp9 + из-за того факта, что делеция Sp9 также приводит к 50% полной потере Nkx2.CIN линии 1-Cre (Liu et al., 2019). Хотя необходимы дополнительные исследования для проверки роли этих генов-кандидатов в маркеры PV IN в развитии и созревании PV IN, недавние сообщения о Sp9 и Mef2c предоставили генетическую основу для нашего открытия ранних кандидатов в маркеры PV IN (Liu et al. al., 2019; Mayer et al., 2018; Tao et al., 2019). «

3) Пожалуйста, изучите морфологию IN SST и / или PV in vivo через заполнение нейронов. Результаты in vitro убедительны, но их можно будет значительно подкрепить анализом in vivo.Сюда также могут входить мутанты SST-cre Maf, которые, по крайней мере, исследования in vitro предполагают роль Mafs в постмитотических IN.

Из-за ситуации с укрытием на месте нам не разрешается проводить какие-либо эксперименты. Однако, чтобы попытаться изучить корреляцию in vivo и in vitro на морфологии ИН Maf cDKO IN, мы пересмотрели 2D-изображения из нашего предыдущего анализа трансплантации MGE и собрали коллекцию WT и Maf cDKO IN (эти ИН были разработаны в Среда WT in vivo).Данные свидетельствуют о том, что кДКО IN Maf имеют меньше нейритов, что согласуется с нашими открытиями in vitro.

В нашу предыдущую заявку мы включили данные Sst-IRES-Cre Maf cDKO (Рисунок 4 — рисунок в приложении 2), чтобы подтвердить гипотезу, что Maf и Mafb функционируют постнатально, чтобы опосредовать морфогенез CIN.

В нашей статье 2019 Cell Reports мы не проводили реконструкцию IN in vivo у взрослых WT и Maf cDKO для подтверждения морфологии in vitro, что является недостатком исследования.Однако в статье Cell Reports мы предоставили несколько других доказательств, подтверждающих тесную корреляцию между обнаружением in vitro и in vivo мутантов Maf . Например, мы обнаружили, что c-Maf (Maf) cKO IN обладает повышенным возбуждающим действием in vitro. При более высоком возбуждении c-Maf (Maf) cKO IN мы наблюдали снижение корковой возбудимости в острых срезах головного мозга с использованием записи потенциала локального поля (LFP). in vitro культивированные in vitro кДКО IN Maf не показали изменений в формировании возбуждающих синапсов.В соответствии с этим, мы не наблюдали явных изменений корковой возбудимости в записи LFP ex vivo. Мы также вскрыли предшественники E13.5 MGE из Maf cDKO и трансплантировали эти клетки в неокортекс P0 и позволили им расти в vivo WT в течение 30 дней. Эти трансплантированные клетки продемонстрировали преимущественную потерю IN PV, как это наблюдалось in vivo.